Фемостон 1/5 Конти
Международное непатентованное название: дидрогестерон и эстрадиол
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав
Действующие вещества: 17-?-эстрадиол 1 мг (в виде гемигидрата), дидрогестерон 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 114,7 мг, гипромеллоза 2,8 мг, крахмал кукурузный 14,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 1,4 мг, магния стеарат 0,7 мг.
Пленочная оболочка: Опадрай OY-8734 оранжевый 4,0 мг (гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).
Описание: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета с гравировкой 379 на одной стороне таблетки.
ATX: G03FA14
Фармакотерапевтическая группа: прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эстрадиол
Активный ингредиент, синтетический 17-?-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженный уровень эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая, таким образом, симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.
Дидрогестерон
Активность дидрогестерона для приема внутрь сравнима с активностью парентерально вводимого прогестерона.
Так как эстрогены способствуют росту эндометрия, прием эстрогенов в виде монотерапии повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагенов значительно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля менструалъноподобных кровотечений.
Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения. Аменорея (отсутствие менструаций или мажущих кровянистых выделений) наблюдалась у 88% женщин на протяжении 10-12 месяцев лечения. Нерегулярные кровотечения и/или мажущие кровянистые выделения наблюдались у 15% женщин в первые 3 месяца лечения и у 12% на протяжении 10-12 месяцев лечения.
Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения.
Профилактика остеопороза
Дефицит эстрогенов в менопаузе способствует потере костной ткани и снижению костной массы в организме женщины. Влияние эстрогенов на массу костной ткани дозозависимое. Защитное действие продолжается так долго, сколько длится лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной ткани происходит с той же скоростью, как и у женщин, не принимавших эстрогены. Исследование WHI (Women Health’s Initiative) и мета-анализы исследований показывают, что текущее применение ЗГТ одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, назначаемое преимущественно здоровым женщинам, снижает риск переломов тазобедренного сустава, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или установленным остеопорозом, однако данные, подтверждающие это предположение, ограничены. После 1 года лечения лекарственным средством Фемостон 1/5 конти минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 43,4% (среднее значение стандартное отклонение). Во время лечения МПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 90% женщин. Фемостон 1/5 конти влияет на МПКТ бедренной кости. После 1 года лечения МПКТ шейки бедренной кости увеличилась на 1,54,5%, на 3,76,0% в области вертела и на 2,1 7,2% в области треугольника Варда. МПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизмененной после терапии препаратом Фемостон 1/5 конти составила 71%, 66% и 81%, соответственно.
Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ.
Распределение
Эстрогены могут быть обнаружены как в связанном, так и несвязанном состоянии. Около 98 — 99% от дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых около 30- 52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема препарата внутрь эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.
Выведение
Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Т1/2 составляет 10-16 ч.
Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.
При ежедневном приеме Фемостона равновесная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.
Дидрогестерон
Всасывание
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Ттах — от 0.5 до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг в/в) составляет 28%.
Распределение
При в/в введении объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона достигает пика примерно через 1.5 ч после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC и Стах ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно. Т1/2 дидрогестерона и ДГД составляет в среднем 5-7 ч и 14-17 ч соответственно. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17?- гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.
Выведение
После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий клиренс плазмы — 6.4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 ч. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.
Фармакокинетика линейна как при однократном, так и повторном применении от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.
Показания к медицинскому применению
Заместительная гормональная терапия (ГЗТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, у которых менструации прекратились не менее 12 месяцев назад.
Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения и дозировка
Фемостон 1/5 конти лекарственный препарат для непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии для приема внутрь. Эстроген и прогестаген назначаются ежедневно в непрерывном режиме. Принимают по 1 таблетке ежедневно, в течение 28 дней цикла.
Фемостон 1/5 конти следует принимать последовательно и без перерыва между упаковками. В начале или при продолжении лечения менопаузальных симптомов следует применять минимальную эффективную дозу на протяжении наиболее короткого периода. Непрерывный комбинированный режим лечения начинают с Фемостона 1/5 конти в зависимости от времени наступления менопаузы и тяжести симптомов. Женщинам при естественной менопаузе лечение препаратом Фемостон 1/5 конти следует назначать не ранее чем через 12 месяцев после естественной менструации. В случае хирургически индуцированной менопаузы лечение можно начинать сразу же.
В зависимости от эффективности лечения в дальнейшем доза может быть изменена. При переходе с другого эстроген-прогестагенного препарата для непрерывного последовательного или циклического режима, пациентки должны закончить прием текущего 28-дневного цикла и затем начать прием Фемостона 1/5 конти, не делая перерыва между циклами.
При переходе с комбинированного эстроген-гестагенного препарата для непрерывного режима, пациентки могут начать прием Фемостона 1/5 конти в любой день. В случае пропуска очередного приема таблетки следует как можно быстрее принять пропущенную дозу. Если время пропуска очередной таблетки превысило 12 ч, лечение должно быть продолжено со следующей таблетки, без приема пропущенной таблетки. Пропуск приема препарата может увеличить вероятность появления прорывного кровотечения и мажущих кровянистых выделений.
Фемостон 1/5 конти может приниматься независимо от приема пищи.
Педиатрическая популяция
Не имеется обоснованных показаний для применения препарата Фемостон 1/5 конти у детей и подростков.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эстрадиол / дидрогестерон, в ходе клинических испытаний являются головная боль, боль в животе, боли в молочных железах / болезненность молочных желез и боль в спине.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз влагалища
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: увеличение размеров лейомиомы
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции гиперчувствительности
Нарушения психики
Частые: депрессии, нервозность
Нечастые: изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые: головная боль, мигрень, головокружение
Нарушения со стороны сердца
Редкие: инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов
Нечастые: венозная тромбоэмболия*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые: боль в животе
Частые: тошнота, рвота, метеоризм
Нечастые: диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечастые: нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией или слабостью и болью в животе, нарушения функции желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: аллергические кожные реакции, в т. ч. крапивница, сыпь и зуд
Редкие: ангионевротический отек, сосудистая пурпура
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень частые: боль в спине(пояснице)
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень частые: боли в молочных железах / болезненность молочных желез
Частые: нарушения менструального цикла (включая постменопаузальные мажущие кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго/ аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение цервикальной секреции
Нечастые: увеличение размера молочных желез, предменструальный синдром
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: астенические состояния (слабость, утомляемость, недомогание), периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Частые: увеличение массы тела
Нечастые: снижение массы тела
Рак молочной железы
У женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развитие рака молочной железы
Любое увеличение риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном.
Уровень риска зависит от продолжительности терапии (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Риск развития рака эндометрия
Женщины в постменопаузе с маткой
Риск развития рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, не получающих ЗГТ.
Рак яичников
Долгосрочное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалось незначительным повышением риска развития рака яичников. В Исследовании MWS применение ЗГТ на протяжении 5 лет привело к 1 дополнительному случаю на 2500 женщин.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связана с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен нижней конечности или тромбоэмболии легочной артерии. Развития такого явления более вероятно в течение первого года получения ЗГТ (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Риск ишемической болезни сердца
Риск ишемической болезни сердца немного выше у женщин, получающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном в возрасте 60 лет (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.
эстрогенами/прогестагенами (включая эстрадиол / дидршестеротф
Прочие побочные
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые опухоли как доброкачественные так злокачественные, например, рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размеров менингиомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы: системная эритематозная волчанка.
Нарушения со стороны обмена и питания: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы: возможная деменция, хорея, рецидив эпилепсии.
Нарушения со стороны органа зрения: укручение кривизны роговицы, непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с предшествующей гипертриглицеридемией).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема, узловатая эритема, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: судороги в икроножных мышцах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводядщх путей: недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: кистозно-фиброзная мастопатия, эрозия шейки матки.
Врождённые, семейные и генетические нарушения: ухудшение состояния при порфирии.
Влияния на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение общего уровня гормонов щитовидной железы.
Противопоказания
Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе.
Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования
(например, рак эндометрия).
Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые злокачественные новообразования (например менингиома);
Вагинальные кровотечения неясной этиологии.
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
Тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, эмболия сосудов легких).
Диагностированные тромбофилические расстройства (например, недостаток протеина С, протеина S или антитромбина).
Артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, стенокардия или инфаркт миокарда).
Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печении не нормализовались.
Порфирия.
Известная гиперчувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.
Меры предосторожности при медицинском применении
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) назначают в тех случаях, когда симптомы, связанные с постменопаузой, негативно влияют на качество жизни женщины. Необходимо проводить тщательную оценку рисков и преимуществ, как минимум, ежегодно, ЗГТ продолжают, пока ожидаемые преимущества значительно превышают возможные риски.
Имеющиеся сведения о рисках связанных с ЗГТ в лечение преждевременной менопаузы ограничены. При этом из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение польза/риск у этих женщин может быть в пользу ЗГТ, по сравнению с женщинами старшего возраста.
Медицинское обследование/наблюдение
Перед началом или возобновлением ЗГТ следует изучить историю болезни пациентки и семейный анамнез. При этом следует провести физикальное обследование (включая органы малого таза и молочные железы) и принять во внимание противопоказания и специальные меры предосторожности при медицинском применении.
В процессе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры пациентки, частоту и объем которых необходимо подбирать под каждую пациентку индивидуально. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать о наблюдаемых ими изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре (см. раздел Рак молочной железы). В соответствии с принятой в настоящее время скрининговой практикой следует проводить обследования, включая маммографию, скорректированные в соответствии с индивидуальными клиническими показаниями.
Состояния, требующие медицинского наблюдения
При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и / или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациенткам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти заболевания могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон 1/5 конти, в частности:
лейомиома матки (фиброаденома матки) или эндометриоз;
факторы риска развития тромбоэмболии (см. раздел Венозная тромбоэмболия);
наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, наличие родственников 1-ой степени родства, страдающих раком молочной железы;
артериальная гипертензия;
заболевания печени (например, аденома печени);
сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения;
холелитиаз;
мигрень или сильные головные боли;