ФЕМОСТОН 1/10
Международное непатентованное название: дидрогестерон 1/10
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, белого цвета содержит:
Активное вещество: 17-?-эстрадиол 1 мг (в виде гемигидрата).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 119,1 мг; гипромеллоза — 2,8 мг;
крахмал кукурузный — 15,0 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,4 мг; магния стеарат — 0,7 мг;
Пленочная оболочка: Опадрай Y-1-7000 белый — 4,0 мг (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400).
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, серого цвета содержит:
Активные вещества: 17-?-эстрадиол 1 мг (в виде гемигидрата) и дидрогестерона 10 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 110,2 мг; гипромеллоза — 2,8 мг; крахмал кукурузный — 13,9 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,4 мг; магния стеарат — 0,7 мг;
Пленочная оболочка: Опадрай II 85F27664 серый — 4,0 мг (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171); макрогол 3350; тальк; железа оксид черный (Е172)).
Описание
Таблетки 1 мг эстрадиола: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой 379 на одной стороне таблетки. Таблетки 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой 379 на одной стороне таблетки.
Код ATX: G03FB08
Фармакотерапевтическая группа: прогестагены и эстрогены, комбинации для последовательного приема.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эстрадиол
Активный ингредиент, синтетический 17-?-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует сниженный уровень эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая, таким образом, симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.
Дидрогестерон
Активность дидрогестерона для приема внутрь сравнима с активностью парентерально вводимого прогестерона.
Так как эстрогены способствуют росту эндометрия, прием эстрогенов в виде монотерапии повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагенов значительно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля менструальноподобных кровотечений.
Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения.
Регулярные менструальноподобные кровотечения продолжительностью 5 дней после прекращения приема препарата Фемостон 1/10 отмечались у 76% женщин. Кровотечения после прекращения приема препарата обычно начинались в день приема последней таблетки прогестагеновой фазы (в среднем на 28-й день цикла). Прорывные кровотечения и (или) мажущие выделения регистрировались у 23% женщин в течение первых трех месяцев терапии и у 15% женщин во время 10-12 месяцев терапии. Аменорея (отсутствие менструаций или мажущих кровянистых выделений) наблюдалась у 21% женщин на протяжении первого года лечения.
Профилактика остеопороза
Дефицит эстрогена в менопаузе связан с увеличением ремоделирования кости и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани дозозависимое. Защитное действие продолжается так долго, сколько длится лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной ткани происходит с той же скоростью, как и у женщин, не принимавших эстрогены.
Исследование WHI (Women Health’s Initiative) и мета-анализы исследований показывают, что текущее применение ЗГТ, одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, преимущественно здоровыми женщинам, снижает риск переломов бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или установленным остеопорозом, однако данные, подтверждающие это предположение, ограничены. Во время лечения Фемостоном 1/10 минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2% 3,8% (среднее значение стандартное отклонение), процент женщин, у которых минеральная плотность костной ткани осталась прежней или увеличилась, составил 93,0%.
Фемостон 1/10 влияет на МПКТ бедренной кости. После 2 лет лечения МПКТ шейки бедренной кости увеличилась на 2,74,2% (среднее значение стандартное отклонение), на 3,55,0% (среднее значение стандартное отклонение) в области вертела и на 2,76,7% в области треугольника Варда. Процент женщин, у которых МПКТ в трех зонах бедренной кости после терапии препаратом Фемостон 1/10 осталась неизмененной или возросла, составил 67%-78%.
Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание
Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ.
Распределение
Эстрогены могут быть обнаружены как в связанном, так и несвязанном состоянии. Около 98 — 99% от дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых около 30- 52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
После приема препарата внутрь эстрадиол быстро метаболизируется. Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.
Выведение
Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов. Т1/2 составляет 10-16 ч.
Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.
Доза и зависимость от времени При ежедневном приеме Фемостона 1/10 равновесная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.
Дидрогестерон 10мг
Всасывание
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Тшах — от 0,5 до 2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (после приема внутрь 20 мг
Распределение
При в/в введении объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм
После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД. Концентрация основного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона достигает пика примерно через 1,5 ч после приема дозы. Уровень основного активного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона значительно выше по сравнению с исходным веществом, соотношения значений AUC и Сmах ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона 5-7 часов, для ДГД 14-17 часов. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17?-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.
Выведение
После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий клиренс плазмы — 6,4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 ч. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.
Доза и зависимость от времени
Фармакокинетика линейна как при однократном, так и повторном применении от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.
Показания к медицинскому применению:
— заместительная гормональная терапия (ГЗТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе, у которых менструации прекратились не менее 6 месяцев назад;
— профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения и дозировка
Фемостон 1/10 лекарственный препарат для непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии для приема внутрь.
Для каждого 28 -дневного цикла в течение первых 14 дней принимается по одной таблетке 1 мг эстрадиола один раз в день и в течение следующих 14 дней по одной таблетке 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Лечение начинают с приема одной белой таблетки ежедневно в первые 14 дней, в течение следующих 14 дней по одной таблетке серого цвета, как указано на календарной упаковке 28-дневного цикла.
Фемостон 1/10 следует принимать последовательно и без перерыва между упаковками. Для начала и продолжения лечения при постменопаузальных симптомах необходимо назначать минимальные эффективные дозы на протяжении минимального периода времени (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении). Обычно лечение следует начинать с препарата Фемостон 1/10.
В зависимости от эффективности лечения в дальнейшем доза может быть скорректирована.
При переходе с другого препарата для непрерывного последовательного или циклического режима, пациентки должны закончить прием текущего 28-дневного цикла и затем начать прием Фемостона 1/10.
При переходе с препарата для непрерывного режима, пациентки могут начать прием Фемостона 1/10 в любой день.
В случае пропуска очередного приема таблетки следует как можно быстрее принять пропущенную дозу. Однако если прошло более 12 ч от установленного времени приёма, то следует отказаться от приёма таблетки в этот день, а принять ее на следующий день. Пропуск приема препарата может увеличить вероятность появления прорывного кровотечения и мажущих кровянистых выделений. Фемостон 1/10 может приниматься независимо от приема пищи.
Педиатрическая популяция
Не имеется обоснованных показаний для применения препарата Фемостон 1/10 у детей и подростков.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эстрадиол / дидрогестерон, в ходе клинических испытаний являются головная боль, боль в животе, боли в молочных железах / болезненность молочных желез и боль в спине.
Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз влагалища
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): увеличение размеров лейомиомы
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности
Нарушения психики: депрессии, нервозность, изменение либидо
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение
Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов: венозная тромбоэмболия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией или слабостью и болью в животе, нарушения функции желчного пузыря
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические кожные реакции, в т.ч. крапивница, сыпь и зуд, ангионевротический отек, сосудистая пурпура
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине (пояснице)
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: боли в молочных железах / болезненность молочных желез, нарушения менструального цикла (включая постменопаузальные мажущие кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго/ аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, изменение цервикальной секреции, увеличение размера молочных желез, предменструальный синдром
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астенические состояния (слабость, утомляемость, недомогание), периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: увеличение массы тела, снижение массы тела.
Рак молочной железы
У женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном на протяжении 5 и более лет, отмечалось двукратное увеличение риска развитие рака молочной железы.
Любое увеличение риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном.
Уровень риска зависит от продолжительности терапии (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Риск развития рака эндометрия
Женщины в постменопаузе с маткой
Риск развития рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на 1 000 женщин с маткой, не получающих ЗГТ.
У женщин с маткой, не рекомендуется назначать ЗГТ только эстрогенами в связи с повышением риска развития рака эндометрия (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена, увеличение риска в эпидемиологических исследованиях варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на каждую 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Назначение дополнительно прогестагена, как минимум 12 дней в течение цикла может предотвратить повышение данного риска. В исследовании MWS применение комбинированной (непрерывной или циклической) ЗГТ на протяжении 5 лет не приводило к повышению риска развития рака эндометрия (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Рак яичников
Долгосрочное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном сопровождалось незначительным повышением риска развития рака яичников. В исследовании MWS применение ЗГТ на протяжении 5 лет привело к 1 дополнительному случаю на 2500 женщин.
Риск венозной тромбоэмболии
ЗГТ связана с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления более вероятно в течение первого года использования ЗГТ (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении). Представлены результаты исследований WHI: Исследование WHI- Дополнительный риск ВТЭ после 5 лет терапии.
Риск ишемической болезни сердца
Риск ишемической болезни сердца немного выше у женщин, получающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном в возрасте старше 60 лет (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раз. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы. Однако, в связи с тем, что исходный риск инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Совокупные данные исследования WHI- Дополнительный риск ишемического инсульта за 5 лет заместительной гормональной терапии.
Различий между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилось
Другие побочные реакции, ассоциируемые с лечением эстрогенами/прогестагенами (включая эстрад иол / дидрогестерон)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые опухоли как доброкачественные так злокачественные, например, рак эндометрия, рак яичников. Увеличение размеров менингиомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы: возможная деменция, хорея, обострение эпилепсии.
Нарушения со стороны органа зрения: увеличение кривизны роговицы, непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с предшествующей гипертриглицеридемией).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема, узловатая эритема, хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: судороги в икроножных мышцах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: кистозно-фиброзная мастопатия, эрозия шейки матки.
Врождённые, семейные и генетические нарушения: ухудшение состояния при порфирии.
Влияния на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение общего уровня гормонов щитовидной железы.
Противопоказания:
Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе.
Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые злокачественные ново-образования (например, менингиома);
Вагинальные кровотечения неясной этиологии.
Нелеченая гиперплазия эндометрия.
Тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, эмболия сосудов легких).
Диагностированные тромбофилические расстройства (например, недостаток протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел Меры предосторожности при медицинском применении).
Артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, стенокардия или инфаркт миокарда).
Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печении не нормализовались.
Порфирия.
Известная гиперчувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.
Меры предосторожности при медицинском применении
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) назначают в тех случаях, когда симптомы, связанные с постменопаузой, негативно влияют на качество жизни женщины. Во всех случаях необходимо проводить тщательную оценку рисков и преимуществ, как минимум, ежегодно, ЗГТ продолжают, пока ожидаемые преимущества значительно превышают возможные риски.
Имеющиеся сведения о рисках связанных с ЗГТ в лечение преждевременной менопаузы ограничены. При этом из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение польза/риск у этих женщин может быть в пользу ЗГТ, по сравнению с женщинами старшего возраста.
Медицинское обследование / наблюдение
Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез. Медицинский осмотр (включая обследование м