Торговое название препарата: Валтрекс (Valtrex)
Международное непатентованное название: Валацикловир (Valaciclovir) , Химическое название: 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9ил-метокси]- этиловый эфир, моногидрохлорид
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой 0,5 г
Описание
Белая таблетка, покрытая оболочкой, ядро таблетки белого или почти белого цвета. Двояковыпуклая, продолговатая, без риски, на одной стороне выгравирована надпись GX CF1.
Состав: Активное вещество:валацикловира гидрохлорид 556 мг (эквивалентно 500 мг валацикловира).
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон К 90, магния стеарат, коллоидный безводный кремний, концентрат белого красителя YS-1-18043, карнауба воск.
Оболочка таблетки: гидроксипропилметил целлюлоза, диоксид титана (Е171), полиэтилен гликоль 400, полисорбат 80.
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство.
Код ATX: [ J05AB11]
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1- го и 2-го типов, вируса варицелла зостер (ВЗВ), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира.
Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы
Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования UL 97. Активация ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью , к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Резистентность обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма. В ходе клинических исследований было доказано, что валацикловир снижает риск инфицирования генитальным герпесом здорового партнера при приеме Валтрекса в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом. Было показано, что Валтрекс ускоряет исчезновение боли, уменьшает ее продолжительность и процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую и постгерпетическую невралгию.
Также была продемонстрирована эффективность валтрекса для лечения лабиального герпеса.
В клинических исследованиях было продемонстрировано, что профилактическое назначение Валтрекса при ЦМВ инфекции ослабляет выраженность реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ).
Фармакокинетика
Валацикловир — это пролекарство ацикловира. Биодоступность ацикловира, полученного из валацикловира, в 3,3 — 5,5 раз больше, чем наблюдается для перорального ацикловира.
Общие сведения: После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение катализируется ферментом валацикловиргидролазой,
выделенным из печени пoсле однократного приема валацикловира в дозе 250-2000 мг средняя пиковая концентрация ацикловира в плазме у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет 10-37 мкмоль (2,2-8,3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации — 1-2 часа. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг.биодоступность ацикловира равна 54 % и>не зависит от приема пищи. Пиковая концентрация валацикловира в плазме составляет лишь 4 % от пиковой концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения — 30-100 минут после приема дозы, через 3 часа уровень пиковой концентрации сохраняется прежним или сниженным. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокине.тические. параметры, после разового и повторного применения. Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низка (всего 15 %). У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы после приема валацикловира составляет около 3 часов, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения — около 14 часов. Валацикловир выводится из организма с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и метаболита ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1 % препарата.
Характеристики пациентов: Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов с опоясывающим герпесом, инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса и ВИЧ-инфекцией. Изучение фармакокинетики валацикловира и ацикловира у женщин на поздних сроках беременности указывает на то, что беременность не влияет на фармакокинетику валацикловира.
Прием Валтрекса в дозе 1000 мг или 2000 мг не нарушает распределение и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, пик концентрации ацикловира равен или превосходит таковой у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели площадь под кривой у них значительно выше.
Показания к применению
Инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster — герпес зостер
Лечение опоясывающего герпеса и офтальмогерпеса у взрослых с сохраненным иммунитетом, а также лечение опоясывающего герпеса у взрослых с легкой или умеренной иммуносупрессией.
Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса
Лечение и супрессия инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая:
лечение впервые выявленного генитального герпеса у взрослых и подростков с сохраненным иммунитетом и у взрослых со сниженным иммунитетом.
лечение рецидивов генитального- герпеса у взрослых и подростков с сохраненным иммунитетом и у взрослых со сниженным иммунитетом.
профилактику (супрессию) рецидивов генитального герпеса у взрослых и подростков с- сохраненным иммунитетом и у взрослых со сниженным иммунитетом.
лечение лабиального герпеса.
Лечение и супрессия рецидивирующих офтальмологических инфекций, вызванных ВПГ.
Клинические исследования не проводились у ВПГ-инфицированных пациентов со сниженным иммунитетом вследствие других причин, кроме ВИЧ-инфекции.
Цитомегаловирусная (UMB) инфекция
Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, возникающей при трансплантации солидных органов, у взрослых и подростков.
Противопоказания
Валтрекс противопоказан больным с гиперчувствительностью к валацикловиру, ацикловиру и любому вспомогательному ингредиенту, входящему в состав препарата. Следует применять с осторожностью при клинически выраженных формах ВИЧ- инфекции.
Применение при беременности и лактации
Тератогенность: Валацикловир не оказывает тератогенного воздействия у крыс и кроликов. Валацикловир практически полностью метаболизируется с образованием ацикловира. Подкожное введение ацикловира в общепринятых тестах на тератогенность не вызывало тератогенных эффектов у крыс и кроликов. В дополнительных исследованиях на крысах нарушения развития плода были выявлены при подкожном введении препарата в дозах, которые вызывали повышение плазменной концентрации ацикловира до 100 мкг/мл и токсические эффекты в организме матери.
Фертильность: При пероральном приеме валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс.
Беременность: Имеются ограниченные данные по использованию валацикловира и ацикловира во время беременности, полученные из регистров беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир (активный метаболит валацикловира). Доступные данные, а также постмаркетинговые данные не показали увеличения числа врожденных дефектов у детей или фето/ неонатальной токсичности. Валтрекс следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза превосходит потенциальный риск.
Лактация: Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется, с грудным. молоком. Тем не менее, при приеме кормящей матерью в терапевтических дозах валацикловир не оказывает влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, так как доза, получаемая ребенком с грудным молоком, составляет менее 2% от терапевтической дозы при: внутривенном введении ацикловира для лечения неонатального герпеса. Валацикловир следует с осторожностью назначать во время кормления грудью и только по клиническим показаниям.
Дозы и способ применения
Лечение опоясывающего герпеса и офтальмогерпеса
Лечение необходимо начинать как можно раньше, сразу же после диагностирования опоясывающего герпеса. Данных о лечении, начавшемся спустя более чем 72 часа после появления сыпи, не получено.
Взрослые с сохраненным иммунитетом
Валтрекс назначается в дозе 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Взрослые со сниженным иммунитетом
Валтрекс назначается в дозе 1000 мг 3 раза в сутки в течение не менее 7 дней и в течение 2 дней после образования корок. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Пациентам со сниженным иммунитетом рекомендуется назначение противовирусной терапии в течение одной недели в период формирования пузырьков или в любое время до полного образования корок.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых и подростков (с 12 лет)
Взрослые и подростки (с 12 лет) с сохраненным иммунитетом
Валтрекс назначается в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Дозу следует снижать в
зависимости от клиренса креатинина.
В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение Валтрекса в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Валтрекс может предотвратить
развитие повреждений, если терапия начата при появлении первых симптомов рецидива ВПГ.
Лечение лабиального герпеса
Для лечения лабиального герпеса (лихорадки на губах) эффективно назначение Валтрекса взрослым и подросткам в дозе 2 г дважды в течение 1 дня: Вторая доза должна-быть принята, приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6. часов) после приема первой дозы. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку, как было показано, это превышение не дает дополнительных клинических преимуществ. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (т.е. пощипывание, зуд, жжение).
Взрослые со сниженным иммунитетом
Для лечения ВПГ у пациентов со сниженным иммунитетом Валтрекс назначается в дозе 10ОО мг 2 раза в сутки в течение не менее 5 дней после оценки степени тяжести клинического состояния и иммунологического состояния пациента. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена до 10 дней. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Для достижения максимального клинического эффекта лечение следует начинать в течение первых 48 часов после возникновения симптомов заболевания. Необходимо проводить тщательный мониторинг развития повреждений.
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых и подростков с 12 лет
Взрослые и подростки с 12 лет с сохраненным иммунитетом У пациентов с сохраненным иммунитетом Валтрекс назначается в дозе 500 мг один раз в сутки. У пациентов с очень частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при назначении Валтрекса в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Лечение следует пересматривать после 6-12 месяцев терапии.
Взрослые со сниженным иммунитетом
Для взрослых пациентов с иммунодефицитами рекомендованная доза Валтрекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Лечение следует пересматривать после 6-12 месяцев терапии. Профилактика ЦМВ инфекции у взрослых и подростков (с 12 лет)
Рекомендуется назначать Валтрекс в дозе 2 г 4 раза в сутки, как можно раньше, после трансплантации.
Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у больных с высоким риском лечение может быть более длительными.
Дозы при почечной недостаточности
Лечение опоясывающего герпеса, лечение и супрессия инфекций, вызываемых ВПГ: Пациентам с почечной недостаточностью Валтрекс следует применять с осторожностью. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс. Дозу-Валтрекса рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (смотриболее подробную инструкцию , вложенную в упаковку).
У пациентов, находящихся на гемодиализе, Валтрекс следует назначать после окончания сеанса гемодиализа. Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза Валтрекса корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Доза Валтрекса при нарушении функции печени
Исследования с применением валацикловира в дозе 1000 мг взрослыми показали, что у пациентов с легким и среднетяжелым циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) корректировки дозы Валтрекса не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозы Валтрекса, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен.
Дозы у детей
Нет данных о применении Валтрекса у детей до 12 лет.
Дозы у лиц пожилого возраста
Необходимо учитывать возможность нарушения функции почек у пожилых пациентов и корректировать дозу соответственно. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Побочное действие
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по
основным системам и органам и по частоте возникновения.
Используемые показатели частоты:
Очень часто: >1 на 10
Часто: > 1 на 100 и < 1 на 10
Нечасто: > 1 на 1000 и < 1 на 100 Редко: > 1 на 10000 и < 1 на 1000 Очень редко: < 1 на 10000.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота.
Данные постмаркетинговых исследований
Нарушений крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения была отмечена у больных со сниженным иммунитетом.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилаксия.
Психические нарушения и нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение.
Нечасто: спутанность сознания, галлюцинации, снижение умственных способностей, возбуждение, тремор.
Редко: атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома, делириум.
Неврологические нарушения, иногда в тяжелой степени, могут быть связаны с энцефалопатией и включают спутанность сознания, возбуждение, судороги, галлюцинации, кому. Эти симптомы, как правило, обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением почечной функции или на фоне других предрасполагающих состояний. У больных с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) Валтрекса для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения Нечасто: диспноэ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: рвота, диарея.
Нечасто: дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчных путей
Нечасто: обратимые нарушения функциональных печеночных тестов (билирубин, печеночные ферменты и т.д.), которые иногда расценивают как проявления гепатита.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто: высыпания, включая проявления фоточувствительности, зуд
Нечасто: крапивница.
Нарушения со стороны почек и мочевого тракта.
Нечасто: боль в области почек, гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек).
Редко: нарушения функции почек, острая почечная недостаточность (особенно у пожилых пациентов или у пациентов с нарушениями функции почек, получающих дозы препарата, превышающие рекомендуемые).
Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.
Поступали сообщения о межканальцевом отложении кристаллов ацикловира в почках. Необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Другие: У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИДа, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
Передозировка
Симптомы и признаки:
У пациентов, получающих дозы валацикловира, превышающие рекомендуемые, наблюдались острая почечная недостаточность и неврологические симптомы, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, снижение умственных способностей и кому. Кроме того, могут проявляться такие побочные реакции, как тошнота и рвота. Следует соблюдать осторожность во избежание случайной передозировки. Многие отчеты о передозировке касались пациентов с почечной недостаточностью и пожилых пациентов, получающих повторные дозы валацикловира, т.к. дозы не были снижены соответствующим образом.
Лечение: Больные должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой Валтрекса.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Необходимо соблюдать осторожность при сочетании валацикловира с нефротоксическими лекарственными средствами, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, рекомендован регулярный контроль почечной функции. Данное положение относится к совместному назначению валацикловира с аминогликозидами, соединениями платины, йодированными контрастными средствами, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином, такролимусом.
Ацикловир выводится, в основном, в неизменном виде с мочой с помощью активной секреции. После приема 1000 мг валацикловира циметидин и пробенецид снижают почечн