Амлесса (Amlessa)
Международное непатентованное название
Периндоприл/амлодипин
Лекарственная форма
Таблетки
Состав
Таблетки 4 мг/5 мг: каждая таблетка содержит 4 мг периндоприла эрбумина и 5 мг амлодипина (в форме бесилата).
Таблетки 4 мг/10 мг: каждая таблетка содержит 4 мг периндоприла эрбумина и 10 мг амлодипина (в форме бесилата).
Таблетки 8 мг/5 мг: каждая таблетка содержит 8 мг периндоприла эрбумина и 5 мг амлодипина (в форме бесилата).
Таблетки 8 мг/10 мг: каждая таблетка содержит 8 мг периндоприла эрбумина и 10 мг амлодипина (в форме бесилата).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, кальция хлорид гексагидрат, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Описание
Таблетки 4 мг/5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета со скошенными краями.
Таблетки 4 мг/10 мг: капсуловидные, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с насечкой на одной стороне. Насечка не предназначена для деления таблетки на равные части, при этом может применяться для разламывания таблетки с целью облегчения ее проглатывания.
Таблетки 8 мг/5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета со скошенными краями.
Таблетки 8 мг/10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета со скошенными краями и насечкой на одной стороне. Таблетка может быть поделена на равные части.
Фармакотерапевтическая группа
Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов.
Код ATX: С09ВВ04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Периндоприл
Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензин-превращающего фермента, АПФ). Подавление активности АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II и повышению активности ренина в плазме, ослаблению секреции альдостерона, а также к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой систем и активации системы простагландина. Периндоприл действует посредством своего активного метаболита — периндоприлата. Другие метаболиты не проявили in vitro подавляющего действия в отношении АПФ.
Гипертензия
Периндоприл активен на любой стадии артериальной гипертензии: лёгкой, умеренной, тяжёлой. Отмечается снижение систолического и диастолического артериального давления как в положении лёжа, так и стоя. Препарат уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления, в результате чего усиливается периферический кровоток без изменения частоты сердечных сокращений. Почечный кровоток возрастает, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) остаётся без изменений. Антигипертензивный эффект достигает своего максимума через 4-6 часов после однократного приёма периндоприла и сохраняется в течение 24 часов: остаточный эффект составляет 87%-100% от максимального. Снижение артериального давления развивается быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация давления достигается в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение терапии не приводит к развитию эффекта отмены.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. У человека были доказаны его сосудорасширяющие свойства. Препарат улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету в малых сосудах.
Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца
Было проведено четырехлетнее, многоцентровое, международное, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование EUROPA. У исследуемой популяции была установлена болезнь коронарных артерий без клинических признаков сердечной недостаточности. В целом, 90 % пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарной артерии. Большинство из них получали исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включающей ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-блокаторы.
Основной критерий эффективности представлял собой совокупность событий (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с успешной реанимацией). Прием 8 мг периндоприла трет-бутиламина один раз в сутки привел к значительному абсолютному снижению первичных конечных точек на 1,9% (уменьшение относительного риска на 20%). У пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе наблюдалось абсолютное снижение первичных конечных точек на 2,2%, что соответствует уменьшению относительного риска на 22,4% по сравнению с плацебо.
Амлодипин
Амлодипин — антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии до конца не установлен, но известны следующие два пути:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), что приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением крупных коронарных артерий и артериол, что приводит к увеличению поступления кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала).
У пациентов с гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении лёжа, так и стоя) на протяжении 24 часов.
У пациентов со стенокардией разовый суточный приём амлодипина удлиняет общее время выполнения физической нагрузки, задерживает наступление приступа стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках нитроглицерина.
Амлодипин не вызывает нежелательных метаболических эффектов или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, страдающих сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика
Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как в виде монопрепаратов, так и в составе препарата Амлесса, существенно не отличаются.
Периндоприл
После приёма внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в течение 1 часа; период полураспада в плазме — 1 час.
Периндоприл является пролекарством — 27% принятой дозы поступает в кровоток в форме активного метаболита — периндоприлата. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме достигается через 3-4 часа. Приём пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, т.е. снижает его биодоступность. Следовательно, периндоприл следует принимать перорально, один раз в сутки, утром, до еды.
Была доказана линейная зависимость между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме.
Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы, в основном с ангиотензин-превращающим ферментом, составляет 20% и зависит от концентрации препарата.
Периндоприлат выводится с мочой, терминальный период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь стационарного состояния в течение 4 дней.
Выведение периндоприлата снижается у пожилых людей и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому медицинское наблюдение за такими пациентами должно включать в себя частый мониторинг уровней креатинина и калия.
При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: печёночный клиренс исходной молекулы снижен в два раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому подбора дозировки для данной категории пациентов не требуется.
Амлодипин
Амлодипин хорошо всасывается при приёме перорально в терапевтических дозах и достигает максимальной концентрации в плазме через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Объём распределения равен примерно 21 л/кг. Прием пищи не влияет на биодоступность. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы. Терминальное время полувыведения из плазмы составляет 35-50 часов и является постоянным при приёме препарата один раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Примерно 60% принятой дозы выводится с мочой, 10%) — в виде неизменённого амлодипина. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме одинаково у молодых и пожилых пациентов. У последних отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и времени полувыведения. Рекомендуемый режим дозирования для них такой же, как для молодых, хотя увеличение доз следует проводить с осторожностью.
Как и для всех антагонистов кальция период полувыведения амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени.
Показания к применению
Амлесса показана для лечения пациентов с эссенциальной гипертензией и/или стабильной болезнью коронарных артерий, которым требуется лечение периндоприлом и амлодипином.
Противопоказания
Связанные с периндоприлом
Гиперчувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ. Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк. Второй и третий триместры беременности.
Связанные с амлодипином
Выраженная гипотензия.
Гиперчувствительность к амлодипину или другим дигидропиридинам. Шок, включая кардиогенный шок.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе).
Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней).
Относящиеся к Амлессе
Все перечисленные выше противопоказания, связанные с каждым из компонентов в отдельности, также распространяются и на фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин.
Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата.
Способ применения и дозы
Для приема перорально.
Принимать по 1 таблетке 1 раз в день, предпочтительно утром перед едой. Комбинация фиксированных доз не предназначена для начала антигипертензивной терапии. При необходимости изменения доз рекомендуется индивидуальный подбор отдельных компонентов препарата. Пациенты с нарушением почечной функции и лица пожилого возраста Поскольку выведение периндоприлата замедлено у данных категорий пациентов, обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровней креатинина и калия.
Препарат Амлесса может быть назначен пациентам с клиренсом креатинина > 60 мл/мин и не подходит при клиренсе креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно каждого из компонентов.
Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью нарушения функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Режим дозирования для данной категории пациентов не установлен, при назначении указанной комбинации следует соблюдать осторожность. Дети и подростки
Не применяется, поскольку безопасность, эффективность и переносимость периндоприла и амлодипина при монотерапии или в виде комбинации у данной категории пациентов не изучены.
Побочное действие
Перечисленные далее побочные эффекты были отмечены при монотерапии периндоприлом или амлодипином.
Сонливость, головокружение, головная боль, вертиго, расстройства зрения, шум в ушах, синкопе, гиперемия, гиперемия, гипотензия, одышка, диарея, запор, дисгевзия, боль в животе, тошнота и другие.
Более подробно о побочных эффектах читайте в Инструкции, прилагаемой к препарату.
Дополнительная информация, связанная с амлодипином
Известны единичные (исключительные) случаи экстрапирамидального синдрома при приеме блокаторов кальциевых каналов.
Передозировка
Информация о передозировке препарата Амлесса у людей отсутствует. Симптомы передозировки ингибиторов АПФ могут включать гипотензию, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение. Рекомендуется проводить внутривенную инфузию изотонического солевого раствора. При развитии гипотензии пациент должен быть помещён в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При возможности осуществляется введение ангиотензина II в виде инфузии и/или катехоламинов внутривенно. Периндоприл может быть удален из системного кровотока путём гемодиализа. При брадикардии, не поддающейся лекарственной терапии, показана установка водителя ритма (пейсмейкера). Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, а также концентрации креатинина и электролитов в сыворотке.
Симптомы. По имеющимся данным значительная передозировка амлодипина может привести к периферической вазодилатации с последующей выраженной и, вероятно, длительной системной гипотензией.
Лечение. Гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует наблюдения пациента в кардиологическом отделении интенсивной терапии. Вазоконстрикторы могут помочь восстановить тонус сосудов и артериальное давление, при условии, что их применение не противопоказано. Для снятия блокады кальциевых каналов может быть эффективно внутривенное введение глюконата кальция. Амлодипин не поддается диализу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также другие виды взаимодействия
Связанные с периндоприлом
Одновременный приём не рекомендован
Калийсберегающие диуретики и препараты калия
Хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут быть причиной значительного повышения уровня калия в сыворотке, поэтому их использование одновременно с ингибиторами АПФ не рекомендовано. Если совместный прием показан из-за доказанной гипокалиемии, то необходимо соблюдать осторожность и осуществлять частый контроль содержания калия в сыворотке крови.
Литий
При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке и усиления его токсичности (с тяжёлыми нейротоксическими эффектами). Одновременное применение указанных препаратов не рекомендуется. При необходимости такой комбинированной терапии следует осуществлять регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.
Эстрамустин
Риск усиления неблагоприятных эффектов, таких как ангионевротический отёк (ангиоотёк).
Одновременный приём, требующий особой осторожности
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), в том числе ацетилсалициловая кислота > 3 г/сутки
Одновременное применение ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными препаратами (ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение указанных препаратов также повышает риск нарушения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также рекомендовано осуществлять контроль функции почек до и после начала лечения.
Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфаниламиды)
Прием ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или производные сульфанилмочевины. Случаи наступления гипогликемии встречаются крайне редко (улучшение толерантности к глюкозе приводит к снижению потребности в инсулине).
Следует учитывать при одновременном приёме
Диуретики
У пациентов, принимающих диуретики, особенно у таковых с гиповолемией и/или дефицитом солей, в начале приёма ингибиторов АПФ может развиться избыточное снижение артериального давления. Риск гипотензии можно уменьшить путём отмены диуретика, повышения употребления жидкости или соли перед началом лечения, а также назначения низких начальных доз периндоприла и последующим постепенным их увеличением.
Симпатомиметики
Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Препараты золота
У пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия) и ингибиторы АПФ, включая периндоприл, в редких случаях были отмечены нитритоидные реакции (симптомы: гиперемия лица, тошнота, рвота и гипотензия). Связанные с амлодипином
Одновременный приём не рекомендован
Дантролен (инфузия)
У животных при в/в введении верапамила и дантролена наблюдаются фибрилляции желудочков, приводящие к летальному исходу. Следует избегать комбинированного назначения амлодипина и дантролена.
Одновременный приём, требующий особой осторожности
Ингибиторы CYP3A4
Не исключено, что сопутствующий прием сильных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) может привести к повышению плазменной концентрации амлодипина, поэтому при комбинировании указанных препаратов следует соблюдать осторожность. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон)
Одновременное применение может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина из-за повышения его печеночного метаболизма этими индукторами. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность, в случае необходимости дозировка амлодипина может быть адаптирована.
Следует учитывать при одновременном приёме
Бета-блокаторы, назначаемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведшол, метопролол)
Существует риск гипотензии, ослабления сердечной деятельности у пациентов с сердечной недостаточностью, латентной или неконтролируемой (усиление отрицательного инотропного действия). Кроме этого, бета- блокаторы могут уменьшать симпатический рефлекс в случае избыточной гемодинамической реперкуссии.
Другие комбинации
При монотерапии амлодипин безопасно сочетается с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, противокислотными средствами (гелем гидроксида алюминия, гидроксидом магния, симетиконом), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными сахароснижающими средствами.
Специальные исследования, проведённые с рядом препаратов, не выявили влияния на амлодипин:
Одновременный прием амлодипина и цыметидина не менял фармакокинетику амлодипина.
При комбинировании силденафила и амлодипина каждый препарат оказывал собственный, независимый гипотензивный эффект. Грейпфрутовый сок: одновременный приём 240 мл грейпфрутового сока и однократной пероральной дозы 10 мг амлодипина у 20 здоровых добровольцев не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетики последнего. Кроме этого, специальные исследования, проведенные с некоторыми препаратами, не выявили влияния амлодипина на их фармакокинетические параметры:
Аторвастатин: одновременный приём многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина не привёл к значимому изменению фармакокинетических параметров последнего после достижения равновесных концентраций.
Дигоксин: одновременный приём амлодипина и дигоксина у здоровых добровольцев не сопровождался изменениями сывороточных концентраций или почечного клиренса последнего.
Варфарин: одновременный прием амлодипина и варфарина не влияет на протромбиновый индекс.
Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином показали, что амлодипин существенно не изменяет фармакокинетику последнего.
Одновременный приём, требующий особой осторожности
Баклофен: потенцирование антигипертензивного эффекта. Необходим
контроль артериального давления и функции почек, а также коррекция дозы
антигипертензивного препарата.
Комбинации, которые необходимо учитывать
Антигипертензивные препараты (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры: одновременное применение с этими средствами может привести к усилению гипотензивного эффекта периндоприла и амлодипина.
Комбинированный приём с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может привести к дополнительному снижению артериального давления и поэтому требует осторожности. Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшают антигипертензивный эффект (задержка соли и воды под действием кортикостероидов). Алъфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.
Амифостин: может потенцировать антигипертензивный эффект амлодипина.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестезирующие препараты: усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.
Особые указания
Все указания, связанные с каждым компонентом в отдельности, относятся также и к фиксированной комбинации Амлесса.
Связанные с периндоприлом
Особые указания
Повышенная чувствителъностъ/ангионевротический отёк
Изредка сообщается о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и/или гортани у пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ. Эти состояния могут развиться в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и установить соответствующий контроль состояния пациента до подтверждения полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. В таком случае должна быть незамедлительно назначена экстренная терапия, которая может включать назначение адреналина и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного разрешения симптомов. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы. Известны редкие случаи развития кишечного сосудистого отека на фоне терапии ингибиторами АПФ. Указанные явления следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов, получающих ингибиторы АПФ и поступающих с болью в животе.
Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ при проведении ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана, были отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Угрожающие жизни анафилактоидные реакции в редких случаях наступали у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых на